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SGLT2i「理想的な利尿薬」の可能性【JSH 2016】 心疾患治療薬として既存利尿薬にない優位性と”併用禁忌薬”

 経口糖尿病治療薬SGLT-2阻害薬の1つ、エンパグリフロジンに心不全の予後改善効果や心血管事故抑制効果が認められたことから、心保護薬としてのSGLT-2阻害薬の可能性に世界的な注目が集まっている。仙台市で開かれた第39回日本高血圧学会総会(JSH 2016 【メーカー在庫あり】 東京アイデアル(株) IDEAL リンガー 替刃 K-6491 JP、9月30日-10月2日)のシンポジウム「高血圧の先進治療」では、旭労災病院院長の木村玄次郎氏が、腎・循環器内科医の立場から講演。「SGLT-2阻害薬は理想的な降圧利尿薬となり得る」として理由を解説するとともに、併用禁忌とすべき薬剤を挙げた。

SGLT-2を利尿薬とみなせる理由

 SGLT-2阻害薬は、近位尿細管において尿細管腔から血液側への糖とナトリウム(Na)の共輸送を阻害する薬剤だ。しかし、木村氏によるとそれは一次的な作用であり、二次的には低用量のサイアザイド系利尿薬に相当する利尿降圧作用を発揮することが、最近明らかになっている。

 腎臓にはNaを再吸収する機構が複数あり、近位尿細管で6割、Henle係蹄で3割、遠位尿細管で7%、集合管で2-3%が再吸収され、残り1-2%が尿中に排泄される。Henle係蹄に作用してNa再吸収を阻害するのがループ利尿薬 【ホンダ(HONDA)】 18年モデルアフリカツイン(Africa Twin)/アドベンチャースポーツ(Adventure Sports)用 バイザー MT/DCT共用 【ホンダ純正】、遠位尿細管に作用するのがサイアザイド系利尿薬、集合管に作用するのがカリウム保持性利尿薬だ。近位尿細管でNaの再吸収を阻害しても他の機構が代償的に再吸収するため、近位尿細管に作用する利尿薬はない。また、SGLT-2阻害薬を投与してもNaの再吸収は進行する。

 Naがクロール(Cl)を伴って再吸収されると、水透過性の高い近位尿細管は管腔内が等張になるよう、水も再吸収する。ここにSGLT-2阻害薬を投与すると、グルコースの再吸収が抑制されたままNaとCl、水が再吸収されることになり、NaとClの尿細管濃度は大きく低下する。このCl濃度の低い溶液がHenle係蹄に移行すると、Henle係蹄での再吸収はCl濃度依存的であるため、さらに大きく抑制されることになる。

 「つまり、SGLT-2阻害薬は間接的にループ利尿薬的な降圧作用を発揮すると理解できる。利尿作用はループ利尿薬の8分の1程度だから、低用量サイアザイド利尿薬と同じ程度の降圧効果になる」と木村氏。通常のループ利尿薬は骨折リスクを上昇させる点が問題になるが、SGLT-2阻害薬のループ利尿作用は弱く、腎機能低下などが存在しない限り、骨折も起こらないことがメタ解析で示されているという。

SGLT-2iは利尿薬の欠点を補う

 SGLT-2阻害薬の心保護的側面は、他にもある。通常、利尿薬は糖代謝を悪化させるが、糖尿病治療薬であるSGLT-2阻害薬は糖代謝を改善させる。多くの利尿薬は血中カリウム(K)濃度を低下させるが、SGLT-2阻害薬ではそれもなく、むしろ上昇させる。利尿薬は尿酸値や心拍数を上げるが、SGLT-2阻害薬はそのどちらも低下させることが指摘されている。

 「このようにSGLT-2阻害薬は利尿薬的作用を持つが、これまでの利尿薬とはやはり異なる。ごく単純に言ってしまえば、既存の利尿薬の欠点を補う”理想的な利尿薬”と言えるのではないか」と木村氏。

 期待の裏付けになっているのは、EMPA-REG試験参加者のうち心不全合併患者に関するサブ解析だ。心不全治療の基礎薬としてRA系薬が投与されている群では [KIWAMI] ブレーキパッド フロント用 デュアリス J10 NJ10 07/01~、SGLT-2阻害薬によって有意に心不全が改善していたが、RA系薬未投与群ではSGLT-2阻害薬を投与しても心不全の状態は変化しなかった。β遮断薬でも同様の傾向が見られた。

 逆に、利尿薬が投与されている群にSGLT-2阻害薬を投与しても心不全は改善しないが、利尿薬未投与群ではSGLT-2阻害薬によって心不全の改善が認められた。同じ傾向は抗アルドステロン薬でさらに顕著に現れ、非投与群にSGLT-2阻害薬を投与すると有意な心不全改善が得られるが、投与群にSGLT-2阻害薬を投与しても心不全改善効果は得られなかった。

 この結果から木村氏は、「SGLT-2阻害薬の心不全予後改善効果は、やはり利尿作用によって発揮されると考えられる」と考えを要約する。

利尿薬との併用は原則禁忌とすべき

 SGLT-2阻害薬の利尿薬としての可能性を考える上で問題になるのは、脱水、尿路・性器感染、低血糖、そして脳卒中の副作用だ。EMPA-REG試験でもやはりSGLT-2阻害薬投与群で脳卒中が増加傾向にあった。

 ただし、EMPA-REGではSGLT-2阻害薬投与群の43.7%に利尿薬が併用されていたことから、木村氏は「利尿薬とSGLT-2阻害薬が併用されたために 【レガンス】ユーロフォグリング クロームメッキ ベゼルタイプ 200系ハイエース 3型前期 3型後期 4型 ワイド ナロー ベゼルタイプ3型前期用 200系ハイエース、体液量が減少し過ぎてしまい、脳梗塞に至ったのではないか」と推測。

 「SGLT2阻害薬の使用にあたっては、低用量サイアザイド系利尿薬と同等の利尿作用があることを念頭に、『利尿薬との併用は原則禁忌』と理解しておく必要がある」と提言し、「そうすればもっと安全性を担保した上で、SGLT-2阻害薬の作用を臓器保護的に活用できるのではないか」と述べた。

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